游戏开始后，你首先会获得一个开拓者和一个侦察兵，最关键的第一步是选择首都的坐城位置，理想地点通常需要靠近淡水（河流或湖泊），并且周围有丰富的资源和有利地形，如丘陵或山脉。对于新手而言，选择罗马、日本等操作简单、资源丰富的文明有助于快速建立优势。开局的生产顺序建议优先建造侦察兵探索周边，然后出建造者来改良地块资源，之后再考虑纪念碑或移民。务必注意蛮族的威胁，早期保持一定的军事单位进行防御和清剿营地。
城市是你的文明核心，你需要管理城市的食物、生产力、金币、科技、文化和信仰等产出。通过建造者和工人改良地块上的资源（如建造农场、矿场）可以显著提升城市的粮食和生产力，从而加速人口增长和建筑建造。科技树和文化树（市政）的发展至关重要，前期应优先研究与周围资源相关的科技（如附近有矿就先研发采矿术）以及能加速开拓的政策。同时要关注城市的宜居度，主要通过获取奢侈品资源来维持，高宜居度有利于发展，过低则可能引发问题。不要忽视信仰值，积累到25点可以创立万神殿，为文明提供早期的重要加成。
军事力量在游戏中不可或缺，尤其是在游戏前期。蛮族营地会在你首都七格范围内刷新，其侦察兵发现你的城市后会返回营地并不断暴兵进攻，因此开局建造一些勇士或投石兵进行防御和清剿是必须的。探索地图不仅能发现自然奇观、城邦和其他文明，还能为科技和文化研究提供尤里卡和鼓舞加成，大幅加速研究进程。与其他文明互动时，初期尽量保持友好关系，可以通过贸易获取所需资源并避免过早卷入战争。在建立新城市时，注意不要与其他文明贴脸建设，以免引发冲突。
区域的规划是文明6的一大特色，学院、商业中心、工业区等特殊区域需要建造在合适的地块上以获得相邻加成。学院区靠近山脉会有额外科技值加成。合理规划区域布局是后期获得高额产出的关键。政策卡系统提供了灵活的即时加成，你可以根据当前需求随时更换政策卡，比如在大量生产开拓者时插入增加生产力的卡牌。理解游戏中的单位升级机制很重要，升级现有单位通常比直接建造新单位更节省资源，并且能快速形成战斗力。
